Masa Ibu kota Republik
Pada 6 Januari 1946, Yogyakarta menjadi ibu kota baru Republik Indonesia yang masih muda dan istana itu berubah menjadi Istana Kepresidenan dan tempat tinggal Presiden Soekarno beserta keluarganya, sedangkan Wakil Presiden Mohammad Hatta tinggal di gedung yang sekarang ditempati Korem 072/Pamungkas.
Agresi Militer Belanda II
Pada 19 Desember 1948, Yogyakarta diserang oleh tentara Belanda di bawah pimpinan Jenderal Simon Spoor. Presiden, Wakil Presiden, dan para pembesar lainnya diasingkan ke luar Jawa dan baru kembali ke Istana Yogyakarta pada 6 Juli 1949. Sejak 28 Desember 1949, yaitu dengan berpindahnya Presiden ke Jakarta, istana ini tidak lagi menjadi tempat tinggal sehari-hari Presiden.
