Sekembalinya ke Palembang, KH M. Zen Syukri mulai mengembangkan dakwah Ahlussunnah wal Jamaah sekaligus memperkuat organisasi Nahdlatul Ulama di Sumatera Selatan. Berkat bekal ilmu dan pengalaman selama mondok di Tebuireng, ia dipercaya menduduki berbagai posisi strategis di lingkungan NU, mulai dari Sekretaris PCNU Palembang pada 1940, Ketua Tanfidziyah PCNU Palembang pada 1943, Wakil Ketua Tanfidziyah pada 1956, hingga Rais Syuriyah PCNU Palembang pada 1962 dan 1966.
Pengabdiannya berlanjut sebagai Rais Syuriyah PWNU Sumatera Selatan selama tiga periode, yakni 1984–1999, sebelum kemudian dipercaya menjadi Mustasyar PBNU pada 2007. Selain aktif di organisasi keagamaan, KH M. Zen Syukri juga mengabdikan diri di dunia pemerintahan sebagai anggota DPR Kota Palembang selama empat periode, yakni 1975–1995, dan menjadi anggota MPR RI utusan daerah periode 1995–2000.
Dalam perjalanan NU, rumah KH M. Zen Syukri juga menjadi saksi sejarah. Pada Muktamar ke-19 NU di Palembang tahun 1952, kediamannya menjadi salah satu lokasi penyelenggaraan muktamar yang melahirkan keputusan penting, yakni NU memisahkan diri dari Masyumi dan berdiri sebagai partai politik sendiri.
Ia juga menghadiri Muktamar NU ke-27 di Situbondo pada 1984 yang menetapkan NU kembali ke Khittah 1926. Keputusan tersebut menjadi tonggak penting yang menegaskan NU kembali fokus pada gerakan sosial, pendidikan, dan keagamaan, terlepas dari politik praktis.
